Tag Archives: crispr

Derimizi İlaç Üretmesi İçin Programlayabilir Miyiz?

 

İlkokula gidiyordum, babam Almanya’daki bilimsel çalışmalarını tamamlayıp döndüğünde bana getirdiği hediye, o zaman için benim gözümde uygarlığın geldiği son noktaydı: radyolu dijital kol saati… Tabii ki, bunun heyecanı çabuk biterek, yerini Sinclair bilgisayara, onu da yine ilkokul yıllarımıza kafa ayarı ile damgasını vurmuş Commodore bilgisayarına terk etmişti. Bilgi birikimi ve dünyadaki pek çok gelişimin logaritmik olması nedeniyle 0’dan 1 gelmek için geçen zaman çok, ama sonrasında 2, 4, 8, 16, 32, 64 diye gidiyor. Son dönemlerde tıpta çığır açan gelişme ne diye soracak olursanız CRISPR teknolojisi derim. Bu konuyla ilgili daha önce yazdıklarımı da okumanızı tavsiye ederim:

  1. https://burakuzel-md.com/2014/12/15/bir-word-belgesi-gibi-genlerimizi-duzeltmek-mumkun-mu/
  2. https://burakuzel-md.com/2015/08/31/gen-optimizasyonu-ile-obezite-tedavi-edilebilir-mi/

Bu buluş, yakın zamanda hayatımızı değiştirecek, kolaylaştıracak. Benim şahsi beklentim, önümüzdeki 10 yıl içinde artık eczaneye gidip ilaç almak yerine, internet üzerinden vücudumuza software yüklemek. Bu durum bilgi aktarımındaki gelişimi anımsatıyor; pikaptan, kasete, cd’den, dvd’ye ve nihayetinde internete evirilen süreç.

Gelelim konumuza: şeker hastalığı salgın şeklinde devam ederken, tedavisinde kullandığımız Glukagon Benzeri Peptid-1 (GLP-1) benzeri ilaçlardan bahsetmek gerekiyor.

Normal şartlarda, GLP-1 insülin salınımını arttır, glukagon sekresyonunu inhibe eder, gıda alınımını ve iştahı azaltırken, gastrik boşalmayı geciktirir, kilo verdirir ve β hücresini apopitozisten korur. Bu etkileriyle diyabet tedavisinde etkindir, ancak bu ilaçların bir sıkıntısı ağızdan alınmak yerine enjeksiyon ile uygulanmalarıdır.

Bu çalışmada bilim insanları deriyi alıp, genetik olarak değiştirip, tekrar vücuda ekmeyi planlamışlar. Deri nakli, aslında plastik cerrahların yanık yaralarını kapatmak için sık yaptığı basit bir işlemdir. Bilim insanlarının fareler üzerinde yaptığı bu deneyde, fareden aldıkları deri greftini CRISPR sistemin kullanarak GLP-1 üretir hale getirmişler ve fareye tekrar nakletmişler. Nakil sırasında problem olmadığı gibi bu hücreler de yeni programlandığı gibi çalışır olmuşlar.

Son Söz

Bu teknolojinin gelmesini beklerken boş durmayalım, bir önceki yazımda okuduğunuz üzere teknolojiyi kendimizi değerlendirmek için kullanalım ve bol bol yürüyelim: https://burakuzel-md.com/2017/07/12/gunde-kac-adim-atilirsa-obezite-en-az-yari-yariya-azalir/

 

http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(17)30274-6

Reklamlar

Yorum bırakın

Filed under Genel

Gen Optimizasyonu ile Obezite Tedavi Edilebilir Mi?

Gen Optimizasyonu ile Obezite Tedavi Edilebilir

Genler ve bilgisayarlar birbirine benzemekle birlikte, genlerin dağılımı ve birbirleriyle etkileşimleri muazzam bir kombinasyon getiriyor. Her ne kadar vücudumuzla ilgili tüm olup bitenleri genlere bağlamamak gerekiyorsa da, bazılarımız genetik olarak o zaman dilimi ve coğrafya için şanslı, bazılarımız ise şanssız.

Neden Zaman Dilimi ve Coğrafya Şansı Belirliyor?

Bundan 150 önce doğduğunuzu düşünün, dünya savaşlar içinde kıvranıyor, şu anda hayat standartları en yüksek olan İskandinav ülkelerinde insanlar açlıktan kırılıyor. 1866 Finlandiya kıtlığında toplumun %15’i açlıktan ölüyor. Bu büyük açlık yıllarının etkisi kuşaklar boyunca da devam ediyor. İsveç’in Överkalix (https://goo.gl/maps/4MgkW) şehrinde yapılan çalışmada 1800, 1812, 1821, 1829, 1831-36 yıllarında hasat alınamadığı gözlenirken, yani açlık oluşurken, 1799, 1801, 1813-15, 1822, 1825-26, 1828, 1841, 1844, 1846, 1853, 1860-61, 1863, 1870, 1876, 1879 ve 1880 yıllarında bol hasat alınıyor. Yani insan hayatı bir bolluk, açlık döngüsü içinde devam ediyor. Açlık yıllarına yağ rezervi ile girmek için insanoğlu bolluk döneminde yemeğe yükleniyor. Bu durum genlerde yapısal değişikliği neden olmamakla birlikte, genin çalışmasını veya susmasını sağlayan epigenetik mekanizmayı etkiliyor.

Vücut Yağının İyi Rengi – Kahverengi

Vücudumuzda iki türlü yağ dokusu bulunmaktadır. Daha az sıklıkla duymuş olduğunuz kahverengi yağ dokusu miktarca da az bulunmaktadır. Bu dokunun özellikle soğuğa adaptasyon sağlamamızda etkili olduğu düşünülmektedir. Kahverengi yağ dokusunun çalışmasıyla (titremeden ısı oluşumu) sağlanmaktadır. Titremeden ısı oluşumu, yani fiziksel aktivite yapmaksızın enerji harcanmasıdır. Bu durum özellikle kas gücü ve hareket kabiliyeti kısıtlı yeni doğanlar için hayati bir önemi vardır. Bir de, tabi ki oturduğu yerden kilo vermek için de elzemdir.

Bu dokunun insanda olduğu düşünülmekteydi, ancak PET/CT’nin (pozitron emisyon tomografisi/ bilgisayarlı tomografi) hayatımıza girmesinden sonra, bu dokuların nerede bulunduklarını ve nasıl değiştiklerini daha iyi ölçer olduk.

Şu zamana kadar kahverengi yağ dokusunu (KYD) arttıran yegâne şeyin soğuk olduğunu biliyoruz. Akut (hızlı, kısa süreli) olarak soğuğa maruz kalma KYD aktivitesini arttırırken, uzun dönemli soğuğa maruz kalma da KYD hacmini arttırmaktadır.

Genler ve Kahverengi Yağ

İngilizce kafiyeli bir söz var: “Nature, or nurture?” Yani doğa mı bakım mı diye. Obezitenin nedenlerinden bir tanesi genler, ama daha çok nedeni ise aşırı beslenmek. Gen kısmından bakıldığında özellikle FTO ( fat mass and obesity associated protein) bölgesinin obeziteyle ilişkili olduğu gözleniyor.

Bu bölgede birkaç değişiklik olabiliyor. Bunlardan rs1421085’in TT olması (yani alelin timin, timin olmas)ı iyi iken, CC olması risk aleli gösteriyor. Single nükleotid polimorfizmi ile ilgili biraz daha detay almak isterseniz https://burakuzel-md.com/2014/12/15/bir-word-belgesi-gibi-genlerimizi-duzeltmek-mumkun-mu/ yazımı okumanızı tavsiye ederim.

Rs1421085 TT olanlarda ARID5B arttıkça, IRX3 ve IRX5 seviyeleri azalıyor. IRX3 ve IRX5 seviyelerinin azalması termogenezi, yani sıcaklık yapımını ve tabi ki enerji harcanmasını arttırıyor.

IRX3 ve IRX5 arttıkça ise termogenez azalıyor. Farelerde eğer IRX3 ve IRX5 geni kapatılırsa, bu fareler fazla yağlı diyete rağmen kilo almıyorlar ve sabah ve akşam enerji tüketimi artıyor, oksijen tüketimi artıyor.

Rs1421085’i CC olan yani risk aleli olanlarda ise ARID5B artımı IRX seviyelerini etkilemiyor. Eğer bu risk aleli, normale CRISPR-Cas9 ile geri döndürülürse, yani genler bu yeni yöntemle değiştirilirse ARID5B artımı ile IRX3 ve 5 seviyeleri azalıyor.

Obeziteye Gen Tedavisi Mümkün Mü?

Yukarda bahsettiğim gibi eğer riskli aleliniz varsa gelecek yıllarda bu alelinizi CRISPR-Cas9 sistemi ile değiştirmeniz mümkün olacak gibi duruyor. Risk alelinizin olup olmadığını nasıl anlayacağım diye soracak olursanız, aslında bir parça tükürükle gen haritanız çıkarılabiliyor.

Son Söz

Obezite için nasılsa genetiktir, genetiği değiştirilmiş organizma nasıl olabilirim diye fazla kafayı yormayın, az yiyin, çok yürüyün, bu ikisini de sevin.

https://en.wikipedia.org/wiki/Finnish_famine_of_1866%E2%80%9368

http://www.nature.com/ejhg/journal/v10/n11/full/5200859a.html

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1502214

1 Yorum

Filed under Endokrin Hastalıklar, Genel Sağlık

Güneş Bol, Peki Neden D Vitaminimiz Yok?

raşitizimD vitamini son 5 yılda oldukça popüler olan bir konu. Öncesindeki popülaritesi çocuklardaydı. Raşitizm benim öğrenciliğimde bile halen görülürken, neyse ki son zamanlarda bu sıklıkla görülmüyor. Fotoğrafta gördüğünüz ise tipik raşitik bir çocuğun O şekline gelmiş bacakları.

Çocuklarda bu durum azaldı, ancak bizler de erişkinde D vitaminine daha fazla bakar olduk. Baktıkça da vahim durum gözler önüne geldi. Benim günlük pratiğimde 10 kişiye D vitamin bakıyorsam, 9’unda eksiklik görüyorum.

Ancak bir kısım hastam hem denize bol bol giriyor, hem defiziksel olarak aktif bir yaşam sürüyorlar, fakat yine de D vitaminleri düşük. İşte bu noktada genler devreye giriyor.

Bugün sizlere bahsedeceğim çalışma bu soruyu araştırıyor. Çalışma Danimarka’nın Kopenhag kentinde yapılmış. Bu arada Kopenhag güzel bir şehir ve insanlar inanılmaz bir şekilde bisikleti hayatlarına entegre etmiş durumdalar. Nyhavn, yani yeni liman kısmı hoş yerler.

Dönelim konumuza, bu çalışmada yaklaşık 95bin kişi ortanca 19 yıl takip edilmiş.

D vitamini düşük (20nmol/L) olanlarda herhangi bir nedene bağlı ölüm 1,19 kat arttığı gözlenmiş. Yine D vitamini eksik olanlarda kansere bağlı ölüm riski de 1,12 kat arttığı da bulunmuş.

Genetik olarak bazı kişilerin D vitamini düşük olanlarda kansere bağlı ölüm riski 1,43 kat artarken, kalp damar hastalıklarına bağlı ölüm riski ile ilişki bulunmamıştır. Dolayısıyla kalp damar hastalığı ile D vitamin arasındaki ilişki genetik temellerden ziyade yaşam tarzından etkilenmektedir.

Konuya İlgi Duyanlar İçin Genetik Analiz

DHCR7 Geni

7-dehidrokolesterol redüktaz. Bu gen sterollerin B halkasındaki C(7-8) çift bağı çıkaran enzimi ve 7-dehidrokolestrolüün kolesterole çevirimini sağlar. Bu gendeki mutasyonlar Smith-Lemli-Opitz sendromunu (SLOS) yapar. Bu genin allerindeki değişikler (SNP) D vitamini kan konsantrasyonunu değiştirmektedir.

DHCR7 rs11234027
11.kromozomda bulunan intergenik SNP. Pozisyonu 71234107, A veya G olabilir

GG aleli ile karşılaştırıldığında
GA alelinde D Vitamini %4 daha düşük
AA alelinde D Vitamini %9 daha düşük

DHCR7 rs7944926

11.kromozomda bulunan NADSYN1geni. Pozisyonu 71165625, A veya G olabilir.

GG aleli ile karşılaştırıldığında
GA alelinde D Vitamini %4 daha düşük
AA alelinde D Vitamini %9 daha düşük

DHCR7 Alel Skoruna Göre

0 skor ile karşılaştırıldığında
1 skorunda D Vitamini %2 daha düşük
2 skorunda D Vitamini %5 daha düşük
3 skorunda D Vitamini %7 daha düşük
4 skorunda D Vitamini %9 daha düşük

CYP2R1 rs10741657
Vitamin D 25-hidroksilazı kodlayan gen.Kolekalsiferolün kalsidiole çevrilmesine yarar.

AA aleli ile karşılaştırıldığında
GA alelinde D Vitamini %2 daha düşük
GG alelinde D Vitamini %7 daha düşük

CYP2R1 rs12794714
AA aleli ile karşılaştırıldığında
GA alelinde D Vitamini %3 daha düşük
GG alelinde D Vitamini %8 daha düşük

CYP2R1Alel Skoruna Göre

0 skor ile karşılaştırıldığında
1 skorunda D Vitamini %1 daha düşük
2 skorunda D Vitamini %3 daha düşük
3 skorunda D Vitamini %5 daha düşük
4 skorunda D Vitamini %9 daha düşük

DHCR7 / CYP2R1Alel Skoruna Göre

0-1 skor ile karşılaştırıldığında
2 skorunda D Vitamini %4 daha düşük
3 skorunda D Vitamini %6 daha düşük
4-5 skorunda D Vitamini %9 daha düşük
6-8 skorunda D Vitamini %14 daha düşük

Bunların Klinik Anlamı Var Mı?
Eğer benim gibi zamanında 23andme.com’dan genetik analizinizi yaptırmış olsaydınız, o zaman genetik durumunuzun ne olduğunu anlayabilirdiniz.

Diyelim ki genetik eksikliğiniz var; crispr’i bekleyeceksiniz (https://burakuzel-md.com/2014/12/15/bir-word-belgesi-gibi-genlerimizi-duzeltmek-mumkun-mu/)

Image created by Michael L. Richardson, M.D. Sept 28th, 2004 de:Bild:Rachitis.jpg

Shoaib Afzal, et al. “Genetically low vitamin D concentrations and increased mortality: mendelian randomisation analysis in three large cohorts”. BMJ 2014;349:g6330

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1717

Yorum bırakın

Filed under Akciğer Hastalıkları

Bir Word Belgesi Gibi Genlerimizi Düzeltmek Mümkün Mü?

Son yıllarda genetiği değiştirilmiş organizmalarla ilgili daha çok aleyhte yazıları medyada sık görüyoruz. Börtü böceğin genetiği değiştirilmesin diye feveran edilirken (bu arada ben de GDO’lu gıdalara karşıyım), son 3 yıldır bilim dünyası insanın genetiğini değiştirecek kolay bir yöntemi bulmasıyla çalkalanıyor. İnanılmaz bir değişim kapımızda ve bunu durdurmak bence artık mümkün değil.

Gen Mühendisliği benim Cerrahpaşa Tıp Fakültesinin kazandığım 90’lı yılların başında oldukça popüler olmuştu, ancak genleri düzeltmenin o kadar da kolay olmadığı anlaşılınca o dönemki şaşalı günleri sönmüştü. Genler hakkında az çok bilgimiz olsa da gelin isterseniz size basitleştirilmiş bilgisayar diliyle gen nedir ondan bahsedeyim.

Gen her hücremizde bulunan bilgi. Bu bilgi bilgisayarlarımızda da var ve bunu transistörlerin açık veya kapalı olmasıyla saklayabiliyoruz. 1, açık demek,0 kapalı demek. Mesela “B” harfi yazmak istiyorsanız 100 0010, kodunu kullanabiliriz. Yani ilk transistör, buna da lamba diyelim, açık, sonraki 4 lamba kapalı, sonraki bir lamba açık, diğeri kapalı. Alıştığımız bir dil değil, ama en basit hali bu. Peki gende bu durum ne? Lamba açık veya kapalı yerine 4 tane harf kullanıyoruz; bunlara da baz çiftleri denmekte A-T, G-C. Yani birbirine yakın sistemlerden bahsediyoruz. Peki bir insanın tek bir hücresinde bunlardan kaç tane var? Yaklaşık 3milyar tane baz çiftimiz var.

Genlerimizi her hücremizde çoğunlukla aynı bilgiyi içeren bir işletim sistemi olarak da düşünebiliriz. Bu işletim sistemi yaklaşık 25.000 protein programını içermektedir. Bu proteinlerle hayatımızı devam ettirmekteyiz. Bu proteinleri bilgisayarın farklı programları olarak da düşünebiliriz; örneğin bir belgeyi yazdır komutu veya Excel gibi bir program gibi.

Bu 25.000 proteinin kodları ATCGAT gibi yazılmaktadır. Söz ettiğimiz 25.000 proteini kodlayan genler, genomumuzun ancak %1,5’uğunu oluşturmaktadır. Geri kalan %98,5 genetik bilgi her hangi bir protein üretmemektedir, bildiğimiz bir fonksiyonları yoktur, genetik çeşitliliğimizde etkili olduğu düşünülmektedir.

Programların yazılımında bazen farklı bir harf gelebilmektedir; buna single nükleotid polimorfizm denilmektedir. Bu durumda çoğunlukla son ürün etkilenmemektedir: örneğin “Burak” yerine “Buğak” yazsam, yine aynı anlaşılır. Bazen de kaymalar, silinmeler, araya harf eklenmeleri olmaktadır: “Rakbu”, “Buk”, Burddddak”. Bu durumda ürün değişebilmektedir. İşte tüm bunlar hastalıklara yatkınlığa, hastalıklara, kansere neden olabilmektedir.

Gelelim CRISPR-Cas9 sistemine

2 yıl önce İsveç’in Umeå Üniversitesinden Emmanuelle Charpentier ve Berkeley California Üniversitesinden Jennifer Doudna ortak çalışmalarıyla genlerin kolayca ve hızlıca düzenlenebilecek bir sistem geliştirmeleri ile bir çığır açılmış oldu.

CRISPR’in açılımı clustered regularly interspaced short palindromic repeats; bu sistem bakterilerin virüslere karşı kullandığı bir silah olması nedeniyle 1987’den beri biliyoruz. CRISPR’in son kısmı palindromik tekrarlar, yani tersinin tekrarını gösteriyor. Yani, BURAK-KARUB oluyor. Halbuki, genetik dışı kullanımda palindrom tersinden aynı okunan kelimelere denmektedir, örneğin KAYAK.
Cas ise, CRISPR associated genes, CRISPR ilişkili genler demek. Bu sistemin kolaylığı tek bir enzimle (Cas9) bütün işlemin bitmesi.

Konu o kadar heyecan verici ki, inanılmaz miktarda para bu konu için ayrılmış durumda. Örneğin Editas Sağlık bu işe 43 milyon dolar ayırmıştır (http://editasmedicine.com/about.php).

İşlem Nasıl?

Değişiklik yapılacak sıçan embryosu alınır, değiştirilecek gen için uygun CRISPR aleti (Cas9 ve klavuz RNA) embryo için mikroenjekte edilir. Sistem, değiştirilecek DNA bölgesini bulur ve değişikliği yapar. Embryo anne rahmine yerleştirilir, genetiği düzenlenmiş yavrunun doğması beklenir.

Bu sistem oldukça basit, ama her denendiğinde çalışmıyor, başarı şansı 1/20. Ama çalışmalar ilerledikçe bu şans daha da yükseleceği düşünülüyor.

Tıbbi Tedavide Rolü Nedir?

Mart 2014’de yayınlanan bir çalışmada CRISPR’den farklı bir (daha zor) sistemle 12 HIV hastasında klinik yanıt gözlenmiştir (http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1300662) .
Genetik bir çok hastalığın bu ytöntemle tedavi edilebileceği düşünülmektedir. Bunun yanında örneğin meme kanseri riskini oldukça arttıran BRCA mutasyonlarının da bu yöntemle düzeltilebileceği, Alzheimer riskini arttıran APOE geni de düzenlenebilecektir.

Son derece heyecanlı, ama bir o kadar da korkutucu bir çağa girdiğimiz kesindir.

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMcibr1403629

Scientific American , December 2014. s 26-30

3 Yorum

Filed under Akciğer Hastalıkları